Zámek vznikl na místě původní tvrzi pánů ze Smojna zmiňované již roku 1383. Od roku 1463 byly Zákupy v držení rodu Berků z Dubé. Ale až roku 1541 začal tvrz přestavovat na zámek v renesančním stylu Zdislav Berka, český dvořan věrný Habsburkům. Roku 1552 dokončuje přestavbu a tento rok i umírá.. Zámku se ujal jeho příbuzný Zbyněk Berka.
V roce 1573 zámek vyhořel a během požáru v něm přišlo o život mnoho lidí. Zámek byl do pěti let rodem Berků obnoven a zároveň i rozšířen o mohutné východní křídlo. V držení rodu je zámek až do roku 1632.
Poté získává zámek vdova Anna Magdaléna z Lobkovic, která se provdala za Jindřicha Julia, vévodu Sasko-Lauenburského. Za panování Lauerburských byl zámek několikrát vypleněn a vyrabován vojsky ze Saska i Švédska.
Následné rozsáhlé stavební práce však škody z velké části odstranily. Postupně vzniká čtyřkřídlý zámek s kamenným mostem a nádhernou voliérou, je přestavováno předzámčí, nově budována terasová zahrada a monumentální hospodářský dvůr. U zámku je zřízeno závodiště pro koně, rybník, bažantnice a obora.
Roku 1689 se ujala panství i zámku na 52 let Anna Marie Františka, velkovévodkyně z Toskány. Bohatá šlechtična si při zámku vydržovala 120 dvořanů a sluhů a postarala se nejen o zámek, ale další stavby ve městě. Vytvořila tzv.Toskánské panství, kde druhým rezidenčním sídlem byl zámek v Ploskovicích. Dokončila barokní přestavby areálu, které zahájil již její otec Julius František, vévoda Sasko Lauenburský.
Smrt velkovévodkyně roku 1741 ukončila se desítky let stavební boom, měnili se majitelé, kteří však v započatých pracích dále nepokračovali a na rozkvětu zámku neměli zájem. Zámek byl za selských bouří několikrát vyrabován.
Roku 1805 zanedbané panství převzal arcivévoda Ferdinand a po něm jej získal císař. V roce 1815 byl zákupským titulárním vévodou jmenován syn Napoleona Bonaparta – Napoleon II. V důsledku své předčasné smrti se však správy zámku a vévodství Zákupského nestačil ujmout.
Po roce 1847 sloužil zámek v Zákupech jako letní sídlo císaře Ferdinanda V. Dobrotivého a konečně se dočkal úprav hodných pobytu císařské rodiny. Mezi lety 1850 až 1853 byl výrazně přestavován ve stylu druhého rokoka. V sálech byly vymalovány nově stropy a instalovány četné vyřezávané doplňky v komnatách. Excísař zde pobýval velmi rád, naposledy byl v létě roku 1874.
Po jeho smrti v Praze zámek převzal císař František Josef I., ale pobýval zde jen zřídka. Významnou historickou událostí bylo v roce 1876 setkání císaře Františka Josefa I. s carem Alexandrem II., při němž byla projednána neutralita Rakousko-Uherska v rusko-turecké válce.
Dne 1. července roku 1900 se zde nástupník rakouského-uherského trůnu František Ferdinand d'Este oženil s hraběnkou Žofií Chotkovou. O čtyři roky později zde byla poslední návštěva z císařské rodiny, arcivévodkyně Alžběta Habsburská se svým manželem Ottou Windischgrätzem.
Během 1. světové války byla na zámku zřízena záložní nemocnice. Během 2. světové války sloužil zámek jako ubytovna pro uprchlíky. V jeho 188 místnostech bylo místa dost. Po válce přešel zámek do státního vlastnictví, zařízení bylo odvezeno a byl využíván jako administrativní zázemí Státních lesů a statků. V předzámčí byla zřízena česká škola a také české loutkové divadlo.
Od roku 1951 byl předán Státní památkové péči a otevřen pro veřejnost až do roku 1977. Po rekonstrukci, která mu vrátila hodně z jeho původní podoby byl znovu zpřístupněn byl v roce 1985. Návštěvníci mohou obdivovat původní tapety, textilie nebo stropy, ktzeré maloval známý český malíř Josef Navrátil.
Děti jistě upoutá hradní příkop, ve kterém je uvítá velký medvěd, ochránce zámku. Na zámku si lze pronajmout reprezentační prostory a konají se zde také svatby.
Zámek byl k 1. lednu 2002 prohlášen za národní kulturní památku.
